Амлодипин+Периндоприл

1 таблетка 10 мг+10 мг содержит:
Действующие вещества: амлодипина безилат 13,870 мг (соответствует амлодипину 10,000 мг), периндоприла тозилат 10,000 мг.
Вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, повидон-К30, изомальт (измельченный), изомальт (агломерированный), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат.

Артериальная гипертензия (АГ) и/или ишемическая болезнь сердца (ИБС): стабильная стенокардия напряжения у пациентов, которым показана терапия амлодипином и периндоприлом.

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки предпочтительно утром перед приемом пищи. Таблетку следует принимать целиком, не разжевывая.
Лекарственный препарат Амлодмпин-Периндоприл-Тева не предназначен для начальной терапии.
Доза лекарственного препарата Амлодипин-Периндоприл-Тева подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата: амлодипина и периндоприла у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и/или ишемической болезнью сердца (ИБС).
При терапевтической необходимости доза лекарственного препарата может быть изменена или предварительно может быть проведен индивидуальный подбор доз отдельных компонентов врачом: амлодипин 5 мг + периндоприл 5 мг, или амлодипин 10 мг + периндоприл 5 мг, или амлодипин 5 мг + периндоприл 10 мг, или амлодипин 10 мг + периндоприл 10 мг.
Максимальная суточная доза: амлодипин 10 мг + периндоприл 10 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста с почечной недостаточностью
Выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью замедлено. Поэтому у таких пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в плазме крови.
Лекарственный препарат Амлодипин-Периндоприл-Тева может назначаться пациентам с клиренсом креатинина (КК) равным или превышающим 60 мл/мин.
Лекарственный препарат Амлодипин-Периндоприл-Тева противопоказан пациентам с КК менее 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз амлодипина и периндоприла. Амлодипин, применяемый в эквивалентных дозах, одинаково хорошо переносится как пациентами пожилого возраста, так и более молодыми пациентами. Не требуется изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью, что связано с возрастными изменениями и увеличением Т_1/2. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью подбор дозы необходимо проводить с осторожностью. Рекомендуется начинать прием препарата с низких доз. Поиск оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с печеночной недостаточностью следует проводить индивидуально, применяя препараты амлодипина и периндоприла в монотерапии.
Фармакокинетика амлодипина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Для таких пациентов прием амлодипина необходимо начать с наименьшей дозы и увеличивать ее постепенно.
Дети и подростки
Лекарственный препарат Амлодипин-Периндоприл-Тева не следует назначать детям и подросткам до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения амлодипина и периндоприла в комбинированной терапии у данных групп пациентов.

Информация о передозировке препарата у человека отсутствует.
Амлодипин
Данные о передозировке амлодипина у человека ограничены.
Симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация, приводящая к рефлекторной тахикардии, и выраженное и стойкое снижение АД, в том числе с развитием шока и летального исхода. В редких случаях на фоне передозировки амлодипином может развиться некардиогенный отек легких, который может иметь отсроченное начало (через 24·48 ч после приема амлодипина) и потребовать искусственной вентиляции легких. Предрасполагающими факторами могут быть ранние реанимационные мероприятия (в частности перегрузка жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.
Лечение: выраженное снижение АД, вызванное передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функции сердечно-сосудистой системы, включая контроль показателей работы сердца и легких, возвышенное положение конечностей и контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов и АД может быть полезным применение сосудосуживающего препарата, если нет противопоказаний к его применению, для устранения последствий блокады кальциевых каналов - внутривенное введение кальция глюконата. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка. Прием активированного угля в течение первых 2 часов после приема амлодипина в дозе 10 мг приводит к задержке всасывания препарата. Так как амлодипин активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.
Периндоприл
Данные о передозировке периндоприла у человека ограничены.
Симптомы: при передозировке ингибиторами АПФ может отмечаться выраженное снижение АД, шок, нарушения водно-электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, беспокойство, кашель.
Лечение: внутривенная инфузия изотонического солевого раствора (например, внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида). При значительном снижении АД следует перевести пациента в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами. При необходимости может быть внутривенно введен раствор катехоламинов. С помощью диализа можно удалить периндоприл из системного кровотока. При развитии брадикардии, устойчивой к терапии, может потребоваться установка электрокардиостимулятора. Необходимо постоянно контролировать показатели основных жизненных функций организма, концентрацию креатинина и электролитов в сыворотке крови.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, к другим ингибиторам АПФ или производным дигидропиридина или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе (в том числе на фоне приема других ингибиторов АПФ).
• Наследственный/идиопатический ангионевротический отек.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Совместное применение с алискиреном и лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела).
• Совместное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (APA II) у пациентов с диабетической нефропатией.
• Совместное применение с лекарственными препаратами, содержащими комбинацию сакубитрила и валсартана.
• Экстракорпоральная терапия, ведущая к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями.
• Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки.
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.).
• Шок (включая кардиогенный).
• Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, выраженный стеноз устья аорты).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
• Почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 60 мл/мин).
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Резюме профиля безопасности
Наиболее частые нежелательные реакции (НР) при приеме амлодипина и периндоприла в монотерапии: отеки, сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения), дисгевзия (расстройство вкуса), парестезия, нарушение зрения (включая диплопию), звон в ушах, вертиго, ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, изменение частоты и характера стула, диарея, запор, кожный зуд, кожная сыпь, экзантема (высыпания на коже), припухлость в области суставов (область лодыжек), спазмы мышц, повышенная утомляемость, астения (повышенная утомляемость со сменой настроения, слабостью, раздражительностью, расстройствами сна и др.).
Перечень НР
Перечисленные ниже НР, отмеченные при проведении клинических исследований и/или пострегистрационном опыте применении в монотерапии периндоприлом и амлодипином, приведены в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Ринит
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: очень редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Эозинофилия
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто*
Лейкопения/нейтропения
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: очень редко
Агранулоцитоз или панцитопения
Амлодипин: -
Периндоприл: очень редко
Тромбоцитопения
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: очень редко
Гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
Амлодипин: -
Периндоприл: очень редко
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: нечасто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Гипогликемия
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто*
Гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто*
Гипонатриемия
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто*
Гипергликемия
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: -
Нарушения психики
Бессонница
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: -
Лабильность настроения (включая тревожность)
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: нечасто
Депрессия
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: -
Нарушение сна
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение (особенно в начале лечения)
Амлодипин: часто
Периндоприл: часто
Головная боль (особенно в начале лечения)
Амлодипин: часто
Периндоприл: часто
Сонливость (особенно в начале лечения)
Амлодипин: часто
Периндоприл: нечасто*
Дисгевзия (расстройство вкуса)
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: часто
Тремор
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: -
Гипестезия
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: -
Парестезия
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: часто
Обморочные состояния
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: нечасто*
Спутанность сознания
Амлодипин: редко
Периндоприл: очень редко
Гипертонус
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: -
Периферическая нейропатия
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: -
Инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска
Амлодипин: -
Периндоприл: очень редко
Экстрапирамидальные расстройства (экстрапирамидальный синдром)
Амлодипин: частота неизвестна
Периндоприл: -
Нарушения со стороны органа зрения
Нарушение зрения
Амлодипин: часто
Периндоприл: часто
Диплопия
Амлодипин: часто
Периндоприл: -
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Звон в ушах
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: часто
Вертиго
Амлодипин: -
Периндоприл: часто
Нарушения со стороны сердца
Ощущение сердцебиения
Амлодипин: часто
Периндоприл: нечасто*
Тахикардия
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто*
Стенокардия
Амлодипин: -
Периндоприл: очень редко
Инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: очень редко
Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий)
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: очень редко
Нарушения со стороны сосудов
"Приливы" крови к коже лица
Амлодипин: часто
Периндоприл: -
Артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы)
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: часто
Васкулит
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: нечасто*
Синдром Рейно
Амлодипин: -
Периндоприл: частота неизвестна
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка
Амлодипин: часто
Периндоприл: часто
Кашель
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: часто
Бронхоспазм
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто
Эозинофильная пневмония
Амлодипин: -
Периндоприл: очень редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Гиперплазия десен
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: -
Боль в животе
Амлодипин: часто
Периндоприл: часто
Тошнота
Амлодипин: часто
Периндоприл: часто
Рвота
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: часто
Диспепсия
Амлодипин: часто
Периндоприл: часто
Изменение частоты и характера стула
Амлодипин: часто
Периндоприл: -
Сухость во рту
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: нечасто
Диарея
Амлодипин: часто
Периндоприл: часто
Запор
Амлодипин: часто
Периндоприл: часто
Панкреатит
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: очень редко
Гастрит
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: -
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Гепатит, желтуха
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: -
Цитолитический или холестатический гепатит
Амлодипин: -
Периндоприл: очень редко
Повышение активности "печеночных" ферментов (наиболее часто в сочетании с холестазом)
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: -
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Отек Квинке (ангионевротический отек)
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: -
Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: нечасто
Многоформная эритема
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: очень редко
Алопеция
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: -
Пурпура
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: -
Изменение цвета кожи
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: -
Повышенная потливость
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: нечасто
Кожный зуд
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: часто
Экзантема
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: часто
Кожная сыпь
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: часто
Крапивница
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: нечасто
Реакции фоточувствительности
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: нечасто*
Пемфигоид
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто*
Обострение псориаза
Амлодипин: -
Периндоприл: редко
Синдром Стивенса-Джонсона
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: -
Эксфолиативный дерматит
Амлодипин: очень редко
Периндоприл: -
Токсический эпидермальный некролиз
Амлодипин: частота неизвестна
Периндоприл: -
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Припухлость в области суставов (припухлость в области лодыжек)
Амлодипин: часто
Периндоприл: -
Артралгия
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: нечасто*
Миалгия
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: нечасто*
Мышечные спазмы
Амлодипин: часто
Периндоприл: часто
Боль в спине
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: -
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: -
Почечная недостаточность
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто
Острая почечная недостаточность
Амлодипин: -
Периндоприл: очень редко
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Эректильная дисфункция
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: нечасто
Гинекомастия
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: -
Общие расстройства и симптомы
Отеки
Амлодипин: очень часто
Периндоприл: -
Периферические отеки
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто*
Повышенная утомляемость
Амлодипин: часто
Периндоприл: -
Боль в грудной клетке
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: нечасто*
Астения
Амлодипин: часто
Периндоприл: часто
Боль
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: -
Недомогание
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: нечасто*
Лихорадка
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто*
Лабораторные и инструментальные данные
Увеличение массы тела, снижение массы тела
Амлодипин: нечасто
Периндоприл: -
Повышение концентрации мочевины в крови
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто*
Повышение концентрации креатинина в крови
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто*
Повышение концентрации билирубина в крови
Амлодипин: -
Периндоприл: редко
Повышение активности "печеночных" ферментов
Амлодипин: -
Периндоприл: редко
Снижение гемоглобина и гематокрита
Амлодипин: -
Периндоприл: очень редко
Травмы, отравления, осложнения после вмешательства
Падение
Амлодипин: -
Периндоприл: нечасто*

*Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных результатов клинических исследований. Сообщалось о развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) при совместном применении с другими ингибиторами АПФ. СНСАДГ можно считать очень редким возможным осложнением, связанным с лечением ингибиторами АПФ, в том числе периндоприлом.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Необходимо оценить значимость терапии для матери, чтобы принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата.
Беременность
Амлодипин
Безопасность применения амлодипина при беременности не установлена.
В экспериментальных исследованиях на животных фетотоксическое и эмбриотоксическое действие препарата установлены при применении его в высоких дозах. Применение при беременности возможно только в случае отсутствия более безопасной альтернативы и когда заболевание несет больший риск для матери и плода.
Периндоприл
Применение ингибиторов АПФ не рекомендовано в первом триместре беременности и противопоказано во втором и третьем триместре.
В настоящий момент нет неопровержимых эпидемиологических данных о тератогенном риске при приеме ингибиторов АПФ в первом триместре беременности. Однако небольшое увеличение риска возникновения нарушений развития плода исключить нельзя. При планировании беременности следует отменить препарат и назначить другие гипотензивные средства, разрешенные для применения при беременности. При наступлении беременности следует немедленно прекратить терапию ингибиторами АПФ и, при необходимости, назначить другую терапию.
Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление остеогенеза костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Если пациентка получала ингибиторы АПФ во II или III триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки состояния черепа и функции почек плода/ребенка. Новорожденные, матери которых получали ингибиторы АПФ во время беременности, должны находиться под тщательным медицинским контролем из-за риска развития артериальной гипотензии.
Период грудного вскармливания
Амлодипин
Амлодипин выводится с грудным молоком. Доля материнской дозы, полученная младенцем, оценивалась с межквартильным диапазоном от 3 до 7 %, с максимумом до 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.
Решение о продолжении/прекращении терапии или грудного вскармливания следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от приема амлодипина для матери.
Периндоприл
Вследствие отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормления грудью, прием периндоприла не рекомендован. В период грудного вскармливания предпочтительнее придерживаться альтернативного лечения с более изученным профилем безопасности, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей. Отсутствуют данные относительно экскреции периндоприла с грудным молоком.
Влияние на фертильность
Амлодипин
У некоторых пациентов, получавших БМКК, были обнаружены биохимические изменения в головке сперматозоидов. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В исследованиях на крысах было выявлено нежелательное влияние на фертильность самцов.
Периндоприл
Не выявлено влияния периндоприла на репродуктивную функцию или фертильность.

Фармакодинамика
Амлодипин
Механизм действия
Амлодипин ‒ БМКК, производное дигидропиридина. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.
Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим воздействием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Детальный механизм, посредством которого амлодипин осуществляет антиангинальное действие, не вполне установлен, но известно, что амлодипин уменьшает общую ишемическую нагрузку посредством двух действий:
• вызывает расширение периферических артериол, уменьшая общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений (ЧСС) при этом не изменяется, потребность миокарда в кислороде снижается;
• вызывает расширение коронарных артерий и артериол как в ишемизированной, так и в интактной зонах. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
Клиническая эффективность и безопасность
У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (АД) в положении "стоя" и "лежа" в течение 24 часов. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.
У пациентов со стенокардией прием амлодипина один раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина под язык.
Амлодипин не оказывает неблагоприятных метаболических эффектов и не влияет на концентрацию липидов в плазме крови.
Препарат может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Результаты оценки эффективности свидетельствуют о том, что прием амлодипина характеризуется меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и проведения процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС.
Сердечная недостаточность
Результаты гемодинамических исследований, а также результаты клинических исследований с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA продемонстрировали, что амлодипин не приводит к клиническому ухудшению, основываясь на данных по переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка и клинических симптомах.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA, на фоне приема дигоксина, диуретиков и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), было показано, что прием амлодипина не приводит к повышению риска смертности или смертности и заболеваемости, связанной с сердечной недостаточностью.
В долгосрочных исследованиях у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA без клинических симптомов ИБС или объективных данных, свидетельствующих о наличии ИБС, на фоне приема стабильных доз ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов и диуретиков было показано, что прием амлодипина не оказывает влияния на общий показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. У данной популяции пациентов применение амлодипина сопровождалось увеличением количества сообщений о развитии отека легких.
Профилактика инфаркта миокарда
Эффективность и безопасность применения амлодипина (2,5-10 мг/сут), лизиноприла (10-40 мг/сут) и хлорталидона (12,5-25 мг/сут) в качестве препарата "первой линии" изучались у пациентов с мягкой или умеренной степенью АГ и, по крайней мере, одним из дополнительных факторов риска ИБС.
Не выявлено существенных различий по основному критерию оценки (комбинированный показатель частоты летальных исходов от ИБС и частота нефатальных инфарктов миокарда) между группами амлодипина и хлорталидона. Частота развития сердечной недостаточности в группе амлодипина была существенно выше, чем в группе хлорталидона - 10,2 % и 7,7 %, соответственно. Не выявлено существенных различий общей частоты летальных исходов в группе амлодипина и хлорталидона.
Периндоприл
Механизм действия
Периндоприл ‒ ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида.
Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина в плазме крови (по механизму "отрицательной обратной связи") и уменьшение секреции альдостерона.
Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов.
Полагают, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития некоторых побочных эффектов препаратов данного класса (например, кашля).
Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту, периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ in vitro.
Клиническая эффективность и безопасность
Артериальная гипертензия (АГ)
Периндоприл является препаратом для лечения АГ любой степени тяжести. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического АД в положении "лежа" и "стоя".
Периндоприл уменьшает ОПСС, что приводит к снижению повышенного АД и улучшению периферического кровотока без изменения ЧСС.
Как правило, прием периндоприла увеличивает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при этом не изменяется.
Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 46 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов.
Антигипертензивное действие через 24 часа после однократного приема внутрь составляет около 87-100 % от максимального антигипертензивного эффекта.
Снижение АД достигается достаточно быстро. Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает эффекта "рикошета".
Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.
Стабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Эффективность применения периндоприла у пациентов (12218 пациентов старше 18 лет) со стабильной ИБС без клинических симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) изучалась в ходе четырехлетнего исследования. 90 % участников исследования ранее перенесли острый инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации.
Большинство пациентов получили, помимо исследуемого препарата, стандартную терапию, включая антиагреганты, гиполипидемические средства и бета-адреноблокаторы. В качестве основного критерия эффективности была выбрана комбинированная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смертность, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией.
Терапия периндоприла третбутиламином в дозе 8 мг/сут, один раз в день (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) приводила к существенному снижению абсолютного риска в отношении комбинированной конечной точки 1,9 %, у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2,2 % по сравнению с группой плацебо.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Имеются данные двух клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина II (APA II).
Проводилось клиническое исследование с участием пациентов, имеющих в анамнезе кардиоваскулярное или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследование с участием пациентов с диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Данные исследования не выявили значимого положительного влияния комбинированной терапии на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии увеличивался по сравнению с монотерапией.
Принимая во внимание схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и APA II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других препаратов, представителей классов ингибиторов АПФ и APA II.
Поэтому противопоказано применение ингибиторов АПФ в сочетании с АПА II у пациентов с диабетической нефропатией.
Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или APA II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или хроническим заболеванием почек, или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения неблагоприятных исходов. Кардиоваскулярная смерть и инсульт отмечались чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо; также нежелательные реакции и серьезные нежелательные реакции (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Амлодипин + периндоприл
Была изучена эффективность при длительном применении амлодипина в комбинации с периндоприлом и атенолола в комбинации с бендрофлуметиазидом у пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с АГ и по меньшей мере с тремя из перечисленных дополнительных факторов риска: гипертрофия левого желудочка по данным ЭКГ или эхокардиографии, сахарный диабет 2 типа, атеросклероз периферических артерий, ранее перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст 55 лет и старше, микроальбуминурия или протеинурия, курение, общий холестерин/холестерин липопротеидов высокой плотности > 6, раннее развитие ИБС у ближайших родственников. Основной критерий оценки эффективности ‒ комбинированный показатель частоты нефатального инфаркта миокарда (в том числе безболевого) и летальных исходов ИБС.
Частота осложнений, предусмотренных в качестве основного критерия оценки, в группе амлодипин+периндоприл была на 10 % ниже, чем в группе атенолол+бендрофлуметиазид, однако это различие не было статистически достоверным. В группе амлодипин+периндоприл отмечалось достоверное снижение частоты осложнений, предусмотренных дополнительными критериями эффективности (кроме фатальной и нефатальной сердечной недостаточности).
Фармакокинетика
Величина абсорбции амлодипина и периндоприла при применении комбинированного лекарственного препарата Амлодипин-Периндоприл-Тева существенно не отличается от таковой при применении их в качестве монопрепаратов.
Амлодипин
Абсорбция
После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Абсолютная биодоступность составляет 64-80 %. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.
Распределение
Максимальная концентрация (C_max) амлодипина в плазме крови достигается через 6-12 часов после приема препарата внутрь. Объем распределения - примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97,5 % циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.
Биотрансформация
Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.
Элиминация
Конечный период полувыведения (T_1/2) амлодипина из плазмы крови составляет 35-50 часов, что позволяет применять препарат один раз в сутки. 10 % принятой дозы амлодипина выводится в неизмененном виде и 60 % - почками в виде метаболитов. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек
Время достижения C_max (T C_max) амлодипина в плазме крови не различается у пациентов пожилого возраста и у более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и T_1/2. Увеличение AUC и T_1/2 у пациентов с ХСН соответствует предлагаемой величине для данной возрастной группы.
У пациентов с нарушением функции почек изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Возможно незначительное удлинение T_1/2. Пациенты с нарушением функции печени
Данные о применении амлодипина пациентами с печеночной недостаточностью ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению T_1/2 и увеличению AUC приблизительно на 40-60 %.
Периндоприл
Абсорбция
После приема внутрь периндоприл быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч. Т_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет приблизительно 1 ч.
Прием пищи уменьшает биодоступность периндоприла, поэтому препарат следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.
Распределение
Объем распределения свободного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, составляет около 20 % и носит дозозависимый характер.
Биотрансформация
Периндоприл не обладает фармакологической активностью, является пролекарством. Приблизительно 27 % от общего количества, принятого внутрь периндоприла, попадает в кровоток в виде активного метаболита - периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью.
С_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь.
Элиминация
Периндоприлат выводится из организма почками. Конечный Т_1/2 свободной фракции составляет около 17 ч, поэтому равновесное состояние достигается в течение четырех суток после приема внутрь.
Линейность (нелинейность)
Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от величины принятой внутрь дозы.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста, пациенты с сердечной и почечной недостаточностью
Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью. Поэтому у данных групп пациентов необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в плазме крови.
Пациенты с нарушением функции печени
Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.
Фармакокинетика периндоприла нарушена у пациентов с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, что не требует коррекции дозы.

Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Особые указания, относящиеся к амлодипину и периндоприлу, применимы и к лекарственному препарату Амлодипин-Периндоприл-Тева.
Амлодипин
Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.
Сердечная недостаточность
Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью.
При применении амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA возможно развитие отека легких. БМКК, включая амлодипин, необходимо с осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, в связи с возможным увеличением риска развития нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и увеличением риска смертности.
Печеночная недостаточность
У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 и AUC амлодипина увеличивается. Рекомендации по дозированию препарата не установлены. Прием амлодипина необходимо начать с наиболее низких доз и соблюдать меры предосторожности, как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью повышать дозу следует постепенно, обеспечивая тщательный мониторинг клинического состояния.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста увеличение дозы следует проводить с осторожностью.
Почечная недостаточность
Пациенты с почечной недостаточностью могут принимать амлодипин в стандартных дозах. Изменения плазменных концентраций амлодипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не выводится из организма посредством диализа.
Периндоприл
Повышенная чувствительность/ангионевротический отек
При приеме ингибиторов АПФ, в том числе и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой период терапии. При появлении данных симптомов прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно, хотя для лечения симптомов могут применяться антигистаминные средства.
Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести эпинефрин (адреналин) подкожно и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.
У пациентов с отеком Квинке в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме препаратов этой группы.
В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях, без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью компьютерной томографии брюшной области, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.
Анафилактоидные реакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)
В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.
Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации
Имеются отдельные сообщения о развитии анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых насекомых). У этих же пациентов анафилактоидной реакции удавалось избежать путем временной отмены ингибиторов АПФ, а при случайном приеме препарата анафилактоидная реакция возникала снова.
Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия
Имеются сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии на фоне приема ингибиторов АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других сопутствующих факторов нейтропения развивается редко. С крайней осторожностью следует применять периндоприл на фоне системных заболеваний соединительной ткани, а также на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.
У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекционные заболевания, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать уровень лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).
Реноваскулярная гипертензия
У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.
Двойная блокада РААС
Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) при совместном применении ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством совместного применения ингибиторов АПФ с АРА II или алискиреном не рекомендуется. Если двойная блокада абсолютно необходима, то она должна выполняться под строгим наблюдением специалиста при регулярном контроле функции почек, концентрации электролитов и АД.
Противопоказано применение ингибиторов АПФ в сочетании с АРА II у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не восприимчивы к антигипертензивным препаратам, действие которых основано на ингибировании РААС. Поэтому применение препарата у таких пациентов не рекомендуется.
Артериальная гипотензия
Ингибиторы АПФ могут вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у пациентов без сопутствующих заболеваний. Риск выраженного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью АГ с высокой активностью ренина. У пациентов с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии необходимо тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии лекарственным препаратом Амлодипин-Периндоприл-Тева.
Подобный подход применяется и у пациентов со стенокардией и цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.
В случае развития артериальной гипотензии пациент должен быть переведен в положение "лежа" на спине с приподнятыми ногами. При необходимости следует восполнить ОЦК при помощи внутривенного введения 0,9 % раствора натрия хлорида.
Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено.
У некоторых больных с застойной сердечной недостаточностью с нормальными или низкими цифрами артериального давления применение периндоприла может привести к снижению артериального давления. Подобный эффект ожидаем и, как правило, не приводит к прекращению терапии. Если артериальная гипотензия начинает приобретать симптоматический характер может потребоваться уменьшение дозы или отмена периндоприла.
Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия
Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, должен с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также пациентам с митральным стенозом.
Почечная недостаточность
Пациентам с почечной недостаточностью (КК <60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови.
У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с почечной недостаточностью. Дополнительное наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у таких пациентов.
У некоторых пациентов с АГ без признаков поражения сосудов почек возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно при одновременном назначении периндоприла с диуретиком, обычно незначительное и преходящее. Чаще этот эффект отмечается у пациентов с предшествующим нарушением функции почек.
Печеночная недостаточность
В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома возможно развитие фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительном повышении активности "печеночных" ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу. Этнические различия У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне применения ингибиторов АПФ может развиться ангионевротический отек. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, возможно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с АГ чаще отмечается низкая активность ренина.
Кашель
На фоне терапии ингибиторами АПФ может возникать сухой кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема препаратов этой группы и исчезает после их отмены. Это следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики кашля.
Хирургическое вмешательство/общая анестезия
У пациентов, которым планируется проведение обширных операций или использование средств для анестезии, вызывающих артериальную гипотензию, применение периндоприла может блокировать образование ангиотензина II на фоне компенсаторного высвобождения ренина. Лечение следует прекратить за сутки до операции. При развитии артериальной гипотензии по указанному механизму следует поддерживать АД путем восполнения ОЦК.
Гиперкалиемия
Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в том числе и периндоприлом. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности, метаболический ацидоз), совместное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли, а также применение других препаратов, способствующих повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин, ко-тримоксазол, также известным под названием триметоприм + сульфаметоксазол). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсберегающих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным нарушениям сердечного ритма, иногда с летальным исходом. Если необходимо совместное применение периндоприла и указанных выше препаратов, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания ионов калия в сыворотке крови.
Пациенты с сахарным диабетом
При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.